希明婷片治疗女性更年期综合征的临床研究

薛赛琴 1 姜 坤 1 张 琼 2

摘要 目的 观察希明婷片治疗女性更年期综合征的有效性和安全性。 方法 采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究方法，将 492 例女性更年期综合征患者随机分入试验组和安慰剂对照组，观察治疗前后烘热汗出、烦燥易怒等更年期综合征相关症状评分的改变，以及生命体征、血尿便常规、心电图、肝肾功、激素水平（ E 2 、 FSH ）的变化。 结果 治疗后试验组主症烘热汗出、烦躁易怒，次症失眠、胁痛、头晕耳鸣、腰膝酸痛、忧郁寡欢以及症状总积分改善程度均优于安慰剂对照组，差别具有统计学意义（ P<0.01 ）。治疗前后生命体征、血尿便常规、心电图、肝肾功、激素水平（ E 2 、 FSH ）的改变两组间差别无统计学意义（ P>0.05 ）。 结论 希明婷片治疗女性更年期综合征是安全的、有效的。

关键词 希明婷片、升麻、更年期综合征

A Clinical study of Ximingting tablets in the treatment of women with climacteric syndrome XUE Sai-qin ， JIANG Kun ， ZHANG Qiong. et al Xi Yuan Hospital of China Academy of Traditional Chinese Medicine ， Beijing （ 100091 ）

Objective To observe the efficacy and safety of Ximingting tablets in the treatment of women with climacteric syndrome. Methods This was a multi-centered, randomized, double-blind and placebo controlled trial. Four hundred and ninety-two patients with climacteric symptoms were randomly assigned into two parallel groups, the investigated group and the placebo-controlled group. The climacteric symptoms such as hot flushes, sweating, irritation were studied before and after the treatment. The changes of vital life signs, blood routine, urine routine, stool routine, electrocardiogram, liver and kidney functions, and hormones （ E 2 ， FSH ） were also assessed. Results The improvement of the primary symptoms after the treatment, such as hot flushes, sweating, irritation and secondary symptoms of insomnia, pain in ribs, tinnitus and vertigo, arthralgia and myalgia, and depression in the investigated group, was superior to those symptoms in the placebo controlled group. The difference was statistically significant （ P<0.01 ） .The changes of vital life signs, blood routine, urine routine, stool routine, electrocardiogram, liver and kidney functions, and hormones （ E 2 ， FSH ） in the two groups showed no statistical difference （ P>0.05 ） . Conclusion Ximingting tablets was efficacious and safe for the treatment of women with climacteric syndrome.

Key words Ximingting tablets ； Rhizoma cimicifugae ； Climacteric syndrome

    希明婷片是从西升麻（ C.foetida L. ）中提取的以三萜皂苷为主要成分的植物药，是由中国医学科学院药用植物研究所和山东绿叶制药有限公司联合研制的治疗女性更年期综合征的二类新药，为验证其有效性和安全性，受国家食品药品监督管理局委托， 2003 年 2 月～ 9 月，我院作为负责单位对该药进行了临床研究，现将研究结果报告如下。

资料与方法

作者单位： 1. 中国中医科学院西苑医院妇科； 2. 中国中医科学院临床药理 （北京 100091 ）

通讯作者：薛赛琴 010 － 62875599 － 6452

1 研究对象

    西医诊断标准：年龄在 45 ～ 55 岁的女性，有持续性闭经史（曾经至少发生持续性闭经 3 个月以上 1 次），烘热汗出是典型的特异性症状，可伴有烦躁易怒、心悸失眠、阴道干涩、腰腿酸痛等。内分泌测定雌二醇 E 2 ＜ 168pg/ml 、促卵泡素 FSH ＞ 36.6mIu/ml 。

    中医辨证属肝气郁遏，阴阳失调证，主症：烘热汗出，烦燥易怒；次症：失眠、心悸、胁痛、健忘、胸闷、头晕耳鸣、腰膝酸痛、忧郁寡欢、阴道干涩、皮肤蚁走感。以上主症必备，同时兼具次症 4 项以上，结合舌象、脉象即可判定。

    入选标准：年龄在 45 ～ 55 岁之间的女性患者；符合女性更年期综合征西医诊断标准，绝经 5 年以内者；符合女性更年期综合征（肝气郁遏、阴阳失调证）中医证候诊断标准者；入选前停用治疗更年期综合征激素替代疗法 3 个月以上，中药 2 个月以上；自愿签署知情同意书者。

    排除标准：年龄在 45 岁以下或 55 岁以上者；不符合中医证候诊断标准、西医诊断标准；双侧卵巢切除，卵巢功能障碍、子宫切除及其它妇科器质性病变者；过敏体质或对多种药物过敏者；合并有高血压病、心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾患者；无法合作者，如合并有神经、精神疾患，或不愿合作者；近期曾采用同类药物治疗，如服用过相关或相拮抗作用的药物，致药物疗效难以判断者；一个月内参加过或目前正在参加其他临床试验的患者。

2 一般资料

    根据以上标准共入组 492 例，其中 1 例因不符合入选标准剔除， 41 例因“非典”影响脱落，共完成 450 例，试验组 337 例，对照组 113 例。

    两组年龄、身高、体重、收缩压、舒张压、心率等方面差异均无统计学意义（ P>0.05 ），在女性更年期综合征用药史及月经紊乱、闭经患者例数、闭经患者闭经时间、内分泌水平方面差异无统计学意义（ P>0.05 ），两组病情严重程度方面差异无统计学意义（ P>0.05 ）。综上所述，两组具有可比性。

3 方法

    采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究方法。

    试验组：口服希明婷片（山东绿叶制药有限公司生产，批号 20010906 ）， 50mg/ 片，每日三次，每次一片，饭后温水送服。对照组：口服安慰剂（山东绿叶制药有限公司生产，批号 20010906 ），成份为淀粉，颜色、形状、大小同希明婷片，每日三次，每次一片，饭后温水送服。疗程 28 天。

4 观察指标及评价方法

    根据改良 Kupperman 评分 [1] 结合本研究确定。各项症状评分标准见表 1 。

    总疗效根据疗效指数判定，疗效指数＝【（疗前总积分 － 疗后总积分） / 疗前总积分】 ×100% 。显效：疗效指 数 ≥ 75% ；有效：疗效指数 ≥ 30% 且＜ 75% ；无效：疗效指数＜ 30% 。

    单项症状疗效判定标准：临床控制：症状消失；显效：症状明显好转，由 +++→+ ；有效：症状好转，由 +++→++ ，或 ++→+ ；无效：症状无改变或加重。

    安全性评价指标包括治疗前后不良反应评估、用药前后血压、心率、心律的变化、用药前后血尿便常规、肝肾功能、心电图、激素水平的变化。

5 统计学方法

    采用双测检验方法， P ＜ 0.05 有统计学意义，采用 Wilcoxon 秩和检验、 t 检验、 χ 2 检验和非参数统计分析。应用软件为 SAS8.2 。

结 果

1 疗效评价

1.1 主要疗效指标 治疗结束后两组间疗效比较，总积分及两项主症烘热汗出、烦躁易怒试验组均优于对照组，且差别具有统计学意义（ P<0.01 ）见表 2 。

1.2 次要疗效指标 治疗结束后两组间疗效比较，次症如失眠、胁痛、头晕耳鸣、腰膝酸痛、忧郁寡欢试验组均优于对照组，且差别具有统计学意义（ P<0.01 ），见表 3 。

次症如心悸、健忘、胸闷、阴道干涩、皮肤蚁走感等两组间疗效差别没有统计学意义（ P>0.05 ）。

2 安全性评价

2.1 不良反应 试验组不良反应发生率为 6.25% （ 23 例），对照组不良反应发生率为 4.10% （ 5 例），两组间差别无统计学意义（ P>0.05 ），见表 4 。

2.2 生命体征 两组治疗前后心率、收缩压、舒张压变化均无统计学意义（ P>0.05 ）。

2.3 实验室检查 治疗前后两组间血常规（红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板）、尿常规（白细胞、红细胞、蛋白质、尿糖）、便常规、肝肾功（ ALT 、 BUN 、 Cr ）、心电图变化均无统计学意义（ P>0.05 ）。

2.4 雌激素 治疗前后两组间激素水平（ E 2 、 FSH ）变化比较均无统计学意义（ P>0.05 ）。

讨 论

    女性更年期综合征的治疗目前临床西医主要应用“激素替代疗法”（ HRT ），但此方法可能存在致癌的危险；中医现有的方剂又存在处方量大，患者服用不便的缺点。

    希明婷片是从西升麻（ C.foetida L. ）中提取的以三萜皂苷为主要成分的植物药，与本品成分相同的制剂早在 20 世纪 80 年代就已经在欧洲上市，目前德国市场上的产品如“ remifemin ”、“更年妥”、美国的“ black cohosh ”均为升麻制品，广泛受到医学界人士的欢迎。本类药物国外临床研究资料十分丰富，如 1998 年 liske 和 wustenberg 在 152 名更年期女性受试者进行随机、双盲，疗程为 6 个月的一项研究，结果显示，在给 remifemin 2 周后， kupperman 绝经指数即有下降，疗程结束时， 90 ％的受试者 kupperman 指数从 31 降至小于 15 [2] 。

    中国医学科学院药用植物研究所和山东绿叶制药有限公司经过 12 年的研究，研制成功了与德国上市产品“ remifemin ”有效成分一致的希明婷片，经过动物实验证明，希明婷片具有降低去卵巢大鼠外周血 ACTH 含量，改善去卵巢大鼠骨质疏松情况，增强骨质生成，减少骨质丢失；对人工更年期试验动物中枢神经系统有明显镇静作用，可延长去卵巢小鼠睡眠时间；提高去卵巢小鼠抗惊厥能力；对抗苯丙胺引起的去卵巢小鼠自由活动次数增加；可增强去卵巢小鼠的记忆功能；能够抑制毛果芸香碱致去卵巢小鼠汗腺分泌，减少小鼠脚掌汗点数量，汗点数量从 20.2±3.8 降低至 5.4±2.0 点；能够抑制氨基吡啶诱发的人工更年期试验动物激怒反应，激怒发生率从对照组的 90 ％可以降低到 5 ～ 40 ％。

    经过本次临床研究可以证明希明婷片能够有效的治疗女性更年期综合征，总有效率达到 81.01% ，且本品与安慰剂比较对生命体征、血尿常规、肝肾功能、心电图、雌激素水平均无统计学意义，说明本品是安全的。

参 考 文 献

1 程国钧 刘建立．绝经后妇女雌激素替代治疗．中华妇产科杂志 1995 ； 30(2) ： 123 ～ 127 ．

2 Liske.E Wüstenberg P. Therapy of climactericcomplaints with Cimicifuga racemosa, a herbal medicine with clinically proven evidence.Menopause 1998;5:250